Болезнь Виллебранда – это наследственное заболевание крови, характеризующееся нарушением ее свертываемости.
Процесс свертывания крови – гемостаз достаточно сложен и состоит из ряда последовательных стадий. Конечным результатом является образование тромба, который надежно закупоривает место повреждения сосуда.
При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев гемостаза из-за сниженного количества либо полного отсутствия фактора Виллебранда – сложного белка, обеспечивающего фиксацию тромбоцитов между собой и на внутренней стенке сосуда.
Основным проявлением заболевания являются кровотечения различной степени выраженности. В большинстве случаев тяжелые кровотечения возникают при травмах или инвазивных процедурах.
Это наследственное заболевание аутосомно-доминантного типа: для развития данной патологии достаточно передачи дефектного гена от одного из родителей (гена, отвечающего за продукцию фактора Виллебранда).
Распространенность болезни Виллебранда составляет около 120 человек на 1 миллион. Тяжелые формы наблюдаются примерно у 1-5 человек из миллиона.
Лечение консервативное. Терапия состоит во введении препаратов, которые замещают фактор Виллебранда, замедляют растворение кровяных сгустков, увеличивают количество высвобождающегося фактора Виллебранда при кровотечении.
Синонимы русские
Ангиогемофилия, конституциональная тромбопатия фон Виллебранда – Юргенса.
Синонимы английские
Von Willebrand disease, Angiohemophilia, Willebrand-Juergens Disease.
Симптомы
Общая информация о заболевании
Болезнь Виллебранда – наследственное заболевание, характеризующееся нарушением свертываемости крови.
Процесс свертывания крови запускается при повреждении стенки сосуда. Он проходит ряд стадий, на каждой из которых необходимо присутствие определенных компонентов (факторов свертывания). В итоге образуется тромб (кровяной сгусток), который плотно закупоривает место повреждения, что предотвращает чрезмерную кровопотерю.
При болезни Виллебранда нарушается одно из звеньев образования кровяного сгустка. Это обусловлено генетическим дефектом, в результате которого в крови таких пациентов снижено количество одного из факторов свертывания крови – фактора Виллебранда (или он полностью отсутствует).
Фактор Виллебранда – сложный белок, необходимый для склеивания тромбоцитов между собой и прикрепления их к месту повреждения сосуда. Он вырабатывается в клетках внутренней стенки сосудов (эндотелиальных клетках). Также он препятствует преждевременной инактивации VIII фактора свертывания крови, выступая в роли его переносчика.
Заболевание развивается в случае присутствия дефектного гена, ответственного за синтез фактора Виллебранда, и имеет аутосомно-доминантный тип наследования: при наличии дефектного гена у одного из родителей в 50 % случаев эта патология передается будущему потомству. В зависимости от комбинаций дефектных генов выделяют несколько типов болезни Виллебранда, отличающихся по выраженности своих проявлений.
В большинстве случаев (при I типе заболевания) болезнь Виллебранда протекает со склонностью к повышенной кровоточивости. Могут возникать трудноостанавливаемые кровотечения при порезах, ранах, кровотечения из носа, из десен после чистки зубов. Подкожные и внутрисуставные гематомы могут формироваться даже после легких травм. У женщин основной жалобой бывают обильные и длительные менструации.
Прогноз заболевания при I типе обычно благоприятный. Серьезные, угрожающие жизни кровотечения могут возникать при II и III типах.
Кто в группе риска?
Диагностика
Ключевое значение в диагностике имеют лабораторные методы исследования, которые необходимы для выявления дефицита фактора Виллебранда, оценки показателей свертывающей системы крови.
Лабораторные исследования
На поверхности пластиковой лунки планшета сорбированы антитела к фактору Виллебранда. На первой стадии исследования в лунку микропланшета добавляют образцы БТП. Молекулы фактора Виллебранда закрепляются на соответствующих антителах и остаются связанными при промывке. На второй стадии анализа в лунку вносят поликлональные антитела. На следующей стадии исследования в лунку добавляют раствор хромогена. Это вещество окрашивается после его расщепления ферментом. Выраженность окрашивания зависит от содержания фактора Виллебранда.
Иммунологический способ определения фактора Виллебранда также может быть реализован с помощью ракетного электрофореза.
Коэффициент вариации ELISA для определения vWF:Ag не превышает 10 %.
Дистрибьютор диагностического набора реагентов - ЗАО «Биохиммак».
Для выполнения фактора Виллебранда теста используют БТП.
Построение калибровочной кривой . Далее необходимо построить калибровочную кривую, используя линейную систему координат. Для построения калибровочной кривой используют значения оптической плотности, полученные при разведении образца с известной концентрацией фактора Виллебранда. На ось х наносят значения концентрации vWF:Ag в Ед/мл или процентах (1 Ед/мл = 100 %), а на оси у указывают поглощение. В тех случаях, когда имеются образцы, значение абсорбции которых выше, чем значение самой высокой точки калибровки, они должны быть дополнительно разведены буфером для инкубации (1+1) и повторно исследованы. При этом полученная в результате измерения концентрация должна быть умножена на коэффициент разведения.
Концентрация vWF:Ag у здоровых людей колеблется в широком диапазоне. Нормативы зависят от варианта диагностического набора, оборудования, группы крови, реактивов и много другого, поэтому нет общепринятых диапазонов нормальных значений при измерении этого показателя. Диапазон нормы, как правило, указан в инструкции производителя набора реагентов для определения фактора Виллебранда, однако многие производители рекомендуют каждой лаборатории установить свой собственный диапазон нормальных значений. Важно помнить, что средние значения уровня этого протеина при I группе крови примерно на 10 % ниже, чем у других пациентов, что всегда следует учитывать при диагностике этого геморрагического заболевания.
К сожалению, не существует единой методики, способной учесть все многочисленные варианты аномалий этого протеина, поэтому для диагностики болезни Виллебранда разработан целый комплекс лабораторных тестов. Базовые методы исследования, используемые для выявления дефицита или качественной аномалии фактора Виллебранда, основаны на применении иммуноферментных технологий. Кроме того, для диагностики этого заболевания эффективно изучение агрегационной функции обработанных нормальных тромбоцитов с ристоцетином при добавлении исследуемой БТП. С целью дифференциации качественных нарушений молекулы этого протеина дополнительно применяют и другие методические подходы.
Обработанные формалином тромбоциты теряют способность выполнять многие свои функции, в т. ч. и функцию образования агрегатов в ответ на добавление большинства известных индукторов агрегационной функции, однако при добавлении ристоцетина в смесь таких тромбоцитов и исследуемой плазмы они быстро агглютинируют. В такой тест-системе выраженность агглютинации прямо зависит от наличия фактора Виллебранда, поэтому при снижении концентрации этого протеина или его качественной неполноценности подобная агглютинация слабо выражена или отсутствует вовсе. Существует два приниципиально сходных методических варианта для определения ристоцетин-кофакторной активности фактора Виллебранда. Первый - количественный, для его осуществления необходим агрегометр, второй - полуколичественный, он предполагает визуальную оценку времени появления агглютинатов в смеси разведенной исследуемой плазмы, ристоцетина и обработанных формалином тромбоцитов. Оба метода имеют коэффициент вариации не более 10 %.
Определение коллаген-связывающей активности фактора Виллебранда. Адгезия тромбоцитов к коллагеновым волокнам из субэндотелия реализуется через рецептор тромбоцитов GP-Ib/V/IX. Это взаимодействие требует фактора Виллебранда в качестве кофактора, поэтому при аномалиях этого мультимерного протеина или его недостаточном количестве нарушается способность тромбоцитарных рецепторов связываться с коллагеном. Для определения коллаген-связывающей активности необходим набор реагентов и оборудование для выполнения ELISA. Его коэффициент вариации не превышает 15 %.
Определение мультимерности фактора Виллебранда. Современная дифференциальная диагностика большинства вариантов 2-го типа болезни Виллебранда основана также на исследовании мультимерности фактора Виллебранда. Для оценки способности этого протеина формировать мультимеры чаще используют иммунный электрофорез. Процедура определения мультимерности довольно сложная, требует наличия оборудования для проведения иммунного электрофореза, пригодна для выполнения в специализированных лабораториях, повседневно выполняющих иммунный электрофорез, диагностических наборов для ее осуществления нет. Информации о специфичности и чувствительности этого диагностического метода в современной литературе не представлено, однако встречаются сообщения о ранее неизвестных вариантах мультимерности этого протеина, которые некоторые специалисты расценивают как диагностические артефакты.
Определение агрегации тромбоцитов с ристоцетином (R1PA). Нарушение агрегации тромбоцитов, индуцируемой ристоцетином, является частым лабораторным проявлением болезни Виллебранда. Этот вариант высокоспецифичен для выявления субтипа 2В болезни Виллебранда, при котором наблюдается аномально высокая агрегация в ответ на добавление низких концентраций ристоцетина. При других аномалиях этот метод имеет лишь вспомогательное значение, поскольку в обычной дозировке он может быть нарушен при разных вариантах этой патологии. Для осуществления данной методики необходимы агрегометр и ристоцетин. Воспроизводимость исследования агрегации с ристоцетином зависит в значительной степени от модели агрегометра, опыта и профессиональной подготовки персонала.
Как известно, генетические заболевания не подлежат окончательному выздоровлению, да и положительная динамика наблюдается не при всех диагнозах. Если фактор Виллебранда повышен, требуется начать интенсивную терапию, которая сократит периодичность кровотечения.
Общее описание заболевания
Итак, фактор Виллебранда - это специфический белок, дефицит или избыток которого провоцирует одноименный генетический диагноз, схожий по симптоматике с неизлечимой в медицине гемофилией. Особенностью заболевания является спонтанное кровоизлияние, которое наследуется по аутосомно доминантному типу и окончательному исцелению не подлежит. Чаще всего болезнь врожденная, однако в медицине существуют случаи приобретенного фактора Виллебранда.
Если рассматривать клиническую картину, то причиной частых кровотечений становится отсутствие специального белка в системном кровотоке, который обеспечивает нормальную свертываемость и концентрацию. Вот он как раз и получил название "фактор Виллебранда", норма позволяет избежать кровоизлияний и анемии, возвращает к нормальной жизни.
Этот диагноз мало изучен в современной медицине, и, согласно статистике, встречается у одного пациента из тысячи здоровых людей. Определить этиологию патологического процесса врачи окончательно не могут, однако заявляют, что болезнь равномерно распространяется на мужские и женские организмы. Существует несколько типов аномалии, каждый из которых определяет динамику заболевания, клинический исход.
Виды заболевания
Изучая факторы Виллебранда, врачи выделяют 3 типа врожденной и наследуемой патологии:
1 тип. Если белок утрачен из системного кровотока, имеют место кровоизлияния средней и умеренной интенсивности. Это самая распространенная форма заболевания, которая не нуждается в дополнительном лечении, а врачи выбирают наблюдательную терапию.
2 тип. Такая форма заболевания также не считается опасной, поскольку фактор Виллебранда присутствует в крови, однако отличается повышенной пассивностью. Кровоизлияния по своей обильности умеренные и слабые, а пациент попросту привыкает жить в своем аномальном состоянии.
3 тип. Это самая опасная форма заболевания, которая на фоне присутствия указанного белка провоцирует сильнейшие кровотечения с последующей анемией. Диагноз определяется крайне редко, а сопровождается интенсивными кровотечениями после проведения хирургических манипуляций или получения травмы.
Определить диагноз и его тип непросто, еще сложнее подобрать эффективное и адекватное лечение, добиться устойчивого и продолжительного периода ремиссии.
Нормы и отклонения
Норма фактора Виллебранда составляет 58 - 166%, однако на практике встречается пониженный и повышенный показатель указанного белка. Если приемлемый фактор нарушен, пациент склонен к частой потере крови. Это может быть повышенная кровоточивость десен, обильные менструации, многочисленные гематомы мягких тканей, кровотечение в суставы, носовые кровоизлияния. Такие "спецэффекты" нарушают жизнь пациента, однако лечение весьма затруднительное.
Среди дополнительной симптоматики врачи выделяют появление примесей крови в мочевине и кале, кишечные и желудочные кровопотери, болезненность воспаленных суставов и повышенная отечность с изменением цвета кожных покровов. Такие тревожные признаки остаются даже после консервативного лечения, однако медикаментозным путем можно заметно сократить их периодичность и систематичность.
Диагностика и лечение
Если нарушены факторы Виллебранда, то пациент долгое время не понимает, какие именно проблемы преобладают в общем самочувствии. Никаких недомоганий и болезненных ощущений он не испытывает, а кровотечение прогрессирует неожиданно на фоне воздействия провоцирующего фактора. Например, такая неприятность может произойти во время операции при некачественном предварительном обследовании, либо во время посещения стоматологического кабинета.
Врач долгое время не может определить, почему у здорового человека регулярно открывается кровотечение. Поможет разобраться анализ свертываемости крови, а также ряд других лабораторных исследований. Консервативное лечение не имеет стандартной схемы, а обусловлено такими факторами, как хронические диагнозы, склонность к аллергии, возраст и интенсивность симптоматики в конкретном случае.
В первую очередь это медицинские препараты для эффективной свертываемости крови, а также заместительная терапия с искусственным содержанием фактора Виллебранда. Особой эффективностью обладает относительно новый медикамент Десмопрессин и проверенные временем Гепарин, Клопидерол и Варфарин.
Геморрагические диатезы – это патологии, развивающиеся при нарушениях гемостаза , сложной системы, которая обеспечивает свертываемость крови и остановку кровотечений. Одно из самых распространенных заболеваний данной группы носит имя ученого Эрика Адольфа фон Виллебранда и представляет собой наследственный дефект, связанный с мутацией определенных генов. Что представляет собой болезнь Виллебранда, и как отличить ее от других геморрагических диатезов?
Болезнь фон Виллебранда, или просто Виллебранда (ангиогемофилия, псевдогемофилия, атромбоцитопеническая пурпура) – генетическая патология , характеризующаяся нарушением свертываемости крови и длительными кровотечениями.
Патология развивается при нарушении фактора Виллебранда (ФВ) – одного из элементов гемостаза , который обеспечивает механизм приклеивания тромбоцитов к стенке сосуда при повреждениях, а также стабилизирует VIII фактор свертывания.
Ген ФВ локализуется в 12-й хромосоме, и в результате генной мутации синтез фактора нарушается – он вырабатывается в недостаточном количестве или перестает вырабатываться вообще. В некоторых случаях количество ФВ сохраняется на нормальном уровне, но сам он имеет дефект, поэтому не может в полной мере выполнять свои функции.
Распространенность болезни Виллебранда составляет 1-2 случая на 10 тыс. человек, а среди наследственных геморрагических диатезов она занимает третье место после тромбоцитопатий и гемофилии А. Некоторые специалисты считают, что заболевание распространено гораздо шире, но у многих людей оно протекает в легкой форме и не диагностируется из-за отсутствия выраженных симптомов. У женщин и мужчин патология встречается примерно с одинаковой частотой, но у представительниц слабого пола протекает сложнее из-за менструальных кровотечений. Если говорить об этнической принадлежности больных, то у афроамериканцев и жителей Африки вероятность заболеть гораздо выше.
Задайте свой вопрос врачу клинической лабораторной диагностики
Анна Поняева. Закончила нижегородскую медицинскую академию (2007-2014) и Ординатуру по клинико-лабораторной диагностике (2014-2016).
Чаще всего болезнь фон Виллебранда передается по наследству: если хотя бы один из родителей является носителем дефектного гена, риск развития болезни у ребенка составляет 50% и более.
Существует несколько типов болезни Виллебранда
, которые отличаются друг от друга патогенезом и клиническим течением.
